1楼:ok嬷嬷嬷哦
基本上复都是哪些内容:系统制
适用性、bai
专属性、进样精密度、线du性、检zhi测限、定量限、溶液dao稳定性、精密度(重复性、中间精密度、**率)、耐用性试验,具体操作见《中国药典》2010年版二部,附录xix a药品质量标准分析方法验证指导原则
原料药:有关物质、含量、残留溶剂方法学认证。
制剂:有关物质、含量、溶出度(固体或半固体制剂)
溶出度方法验证中线性范围选多少
2楼:du知道君
“ph值-溶解度”曲线的测定 取过量原料药(可为预经微粉化处理),置8支具塞试管中,分别加ph1.0、......、8.0溶出介质适量,置37°C水浴振荡过夜,形成过饱和溶液,取出后滤过,取续滤液经hplc法测得溶解度,绘制曲线。
对于难溶性药物,对照品溶液可酌情采用纯甲醇或纯乙腈配制。 该曲线的绘制可提供众多信息:如与x轴平行,说明各ph值溶解度几近一致,由此可**多条溶出曲线应重合;如曲线上有陡峭变化、甚至是有数量级差异,则可揭示多条溶出曲线形状必会有所差异(即高低错落),最低的那条曲线一定是溶解度最低的ph值介质,这为制剂研发方向提供了针对性与佐证素材。
当出现主成分在某ph值介质中极不稳定、溶解后即迅速分解,无法测定的情况,则该介质溶解度可不测定,其溶出曲线亦可免做。 pka值的查询与测定 pka值也十分重要,可通过查询或测定获得。测定法可参照以下三篇文献。
若该值未涵盖于四条标准溶出曲线ph值范围,则研发时第5~6条溶出曲线就应测定该pka值所对映的ph值介质或以上“ph值-溶解度曲线”上急剧变化的ph值,这些ph值溶出曲线的测定对于仿制制剂研发和曲线比对均具有十分重要的意义。 主成分在各溶出介质中的稳定性 为获得准确试验数据,该验证必不可少。建议取原料药粉末配制的溶液即可,无需取样品溶出液。
采用溶出曲线“剖析”原研品 请参见张启明、谢沐风撰写的《采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量》一文。 质量标准中各参数的制订 在进行了以上对原研品和仿制品多ph值溶出介质中溶出曲线的测定后,才能科学客观、合理全面地制订质量标准。具体阐述如下:
溶出介质的选择 速释制剂:首先应满足在该介质中最终溶出量达85%以上,然后可按下列情况分别选取。 根据该药物在体内吸收主要消化道部位的生理ph值(适用于一般情况); 能在一定程度上反映体内外相关性的ph值(适用于创新药); 最能体现不同**制剂间彼此差异的ph值(适用于标准转正/药典起草、尤适合于我国大量仿制药存在情形); 最能反映生产工艺变化、偏差的ph值(适用于企业内控标准,用于批间样品品质均一性的评价); 溶出曲线中最低的ph值(适用于企业内控标准,用于应对国家市场检查与监督); 溶出数据精密度更佳的ph值(某些样品在首选介质中精密度不佳时、更换为精密度更为理想的介质)。
当多条溶出曲线重合时(各时间点溶出量相差不超过10.0%),《日本橙皮书》倾向首选“水”。其出发点为:
虽然水的ph值和表面张力会因**不同而改变,且在试验过程中也可能会因药物影响或者溶解入二氧化碳使溶出行为发生变化,但考虑到上述可能性较小,且可通过事先验证予以探明,故秉承环保、提高试验效率等出发点,质量标准中首选水。而美国药典鉴于以上问题的存在,倾向采用带有ph值的介质。笔者更倾向日本作法,因水的ph值范围5.
0~7.0已被上述多条溶出曲线的ph值所涵盖。当多条溶出曲线不重合,则可根据上述各针对性酌情拟定。
肠溶制剂:注意应该规定酸中介质(ph 1.0~1.
2)和碱中介质(ph 6.8~7.2)释放量的测定。
酸中释放量的测定现今愈发倾向通过测得准确数据予以表达、而非肉眼观察外观形状进行控制(日本橙皮书皆采用此法),通常规定2 h不得过10%。为防止药物在年轻人体内发生过量释放,甚至在该阶段可故意采用高转速(如100转),以进一步探明药物的内在优良品质。 如主成分溶出后在酸性介质中不稳定旋即降解,即便立即测定也无法准确评估时,建议测定溶出杯中剩余固体颗粒所含主成分量,随后用测得百分含量减去剩余百分含量,再除以测得百分含量,即为酸中释放百分量。
现今,随着市场上销售的肠溶衣辅料已皆可在ph1.0~3.0范围内包裹住药片,使主成分释放量合格,而经研究表明:
人体内胃环境,随年龄增长胃酸分泌逐渐减少(胃内ph值范围1.2~7.6),如此再在ph 1.
0~1.2范围内测定已显得毫无意义,故现今开始逐步测定ph4.5介质,规定依然是不得过10%溶出量。
英国药典自2008年始,“奥美拉唑肠溶胶囊/片”的制订原则便是以此为依据,这样的测定更有针对性和实用性,值得我们学习和借鉴。 碱中释放量同速释制剂:需要注意的是,肠溶衣对紫外测定时常有干扰,故强烈建议采用紫外-两点相减法或hplc法,否则极易出现溶出量均值高于含量3.
0%以上的情况。 缓控释制剂 首先应满足在该介质中最终溶出量达80%以上。当体外多条释放曲线重合时(酸中仅测定2h即可),建议首选水(ph5.
0~7.0)作介质,既经济又方便。绝不建议采用酸性介质,因任何人体内的十二指肠至小肠消化道器官是不存在该值的;也不建议参照人体内消化器官的标准值(ph1.
0~1.2、4.0~4.
5、6.8)采用不同时段、不同溶出介质(不断调试)的费时费力方式、且此方式实验误差较大。当体外多条释放曲线不重合时,建议选择最终溶出量达80%以上的、最慢的那个ph值介质。
介质中胃蛋白酶和胰蛋白酶的加入 一般情况下,不建议在溶出介质中添加这些酶。但如某些药物必须饭后服用、且生物等效性试验需在“进食”状态下进行时,则在仿制药研发中必须进行“溶出介质中分别添加胃蛋白酶和胰蛋白酶的比对研究”,此时质量标准中亦应加入。另外,当硬胶囊剂使用囊壳为明胶胶囊时,为避免产生交联现象影响溶出,也可加入,但需进行验证。
求助液相方法学验证有一个验证系统的
3楼:匿名用户
方法验证有很多了,论述如下,**cde黄晓龙
在进行质量研究的过程中,一项重要的工作就是要对质量标准中所涉及到的分析方法进行方法学验证,以保证所用的分析方法确实能够用于在研药品的质量控制。为规范对各种分析方法的验证要求,我国已于2005年颁布了分析方法验证的指导原则。该指导原则对需要验证的分析方法及验证的具体指标做了比较详细的阐述。
但是文中未涉及各具体指标在验证时的可接受标准,国际上已颁布的指导原则中也未发现相关的要求。另一方面,大多数药品研发单位在进行质量研究时,已逐步认识到分析方法验证的必要性与重要性,大都也在按照指导原则的要求进行分析方法验证,但验证完后却因没有一个明确的可接受标准,而难以判断该分析方法是否符合要求。本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求,提出了在对含量测定方法进行验证时的可接受标准,供国内的药品研发单位在进行研究时参考。
1.准确度
该指标主要是通过**率来反映。验证时一般要求分别配制浓度为80%、100%和120%的供试品溶液各三份,分别测定其含量,将实测值与理论值比较,计算**率。
可接受的标准为:各浓度下的平均**率均应在98.0%-102.0%之间,9个**率数据的相对标准差(rsd)应不大于2.0%。
2.线性
线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为:
在80%至120%的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液,分别测定其主峰的面积,计算相应的含量。以含量为横坐标(x),峰面积为纵坐标(y),进行线性回归分析。
可接受的标准为:回归线的相关系数(r)不得小于0.998,y轴截距应在100%响应值的2%以内,响应因子的相对标准差应不大于2.0%。
3.精密度
1)重复性
配制6份相同浓度的供试品溶液,由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试,所得6份供试液含量的相对标准差应不大于2.0%。
2)中间精密度
配制6份相同浓度的供试品溶液,分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试,所得12个含量数据的相对标准差应不大于2.0%。
4.专属性
可接受的标准为:空白对照应无干扰,主成分与各有关物质应能完全分离,分离度不得小于2.0。以二极管阵列检测器进行纯度分析时,主峰的纯度因子应大于980。
5.检测限
主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。
6.定量限
主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外,配制6份最低定量限浓度的溶液,所测6份溶液主峰的保留时间的相对标准差应不大于2.0%。
7.耐用性
分别考察流动相比例变化±5%、流动相ph值变化±0.2、柱温变化±5°C、流速相对值变化±20%时,仪器色谱行为的变化,每个条件下各测试两次。可接受的标准为:
主峰的拖尾因子不得大于2.0,主峰与杂质峰必须达到基线分离;各条件下的含量数据(n=6)的相对标准差应不大于2.0%。
8、系统适应性
配制6份相同浓度的供试品溶液进行分析,主峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%,主峰保留时间的相对标准差应不大于1.0%。
另外,主峰的拖尾因子不得大于2.0,主峰与杂质峰必须达到基线分离,主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。